Cell Death & Differ：西安交通年夜学涂康生等发现TUFT1经由过程不变TGF-β受体II卵白增进肝星状细胞活化为促转移的肌成纤维细胞

由肝星状细胞（HSC）转分化而来的癌症相干成纤维细胞（CAF）是结直肠癌（CRC）肝转移的要害决议身分。但是，转化发展因子β（TGF-β）刺激HSC活化为CAF的机制尚不清晰。

2026年1月28日，西安交通年夜学涂康生和Liankang Sun配合通信在 Cell Death & Differentiation 在线颁发题为TUFT1 stabilizes TGF-β receptor II protein and facilitates activation of hepatic stellate cells into metastasis-promoting myofibroblasts的研究论文。

该研究在原代人HSC和长生化LX2细胞中判定出釉原卵白1（TUFT1）是一种新型的TGF-β受体II（TβRII）连系卵白。TUFT1经由过程其片断（氨基酸1–86， 87–157）与TβRII彼此感化，庇护TβRII免在溶酶体降解，从而增进TGF-β旌旗灯号传导和HSC的肌成纤维细胞活化。从机制上讲，TUFT1与caveolin-1竞争连系TβRII，将TβRII从脂筏/小窝介导的降解路子中解救出来，并将其分选进入内体介导的运输和旌旗灯号通路。

临床阐发证实，在患者来历的结直肠癌肝转移（CRCLM）组织的CAF中存在TUFT1表达。卵白质和转录天职析均显示，CRCLM中CAF的TUFT1表达程度高在HSC。另外，批量RNA测序注解，敲低TUFT1改变了HSC的TGF-β转录组，并按捺了HSC促癌因子的表达。在HSC/CRC共植入和门静脉肿瘤打针小鼠模子中，靶向HSC中的TUFT1按捺了HSC活化，并限制了CRC在皮下和肝脏部位的发展。

综上所述，作者的研究揭露了TUFT1在肝脏肿瘤微情况中的新功能，强调了其经由过程增进TβRII卵白不变性，在HSC活化和促转移肝微情况构成中饰演要害调理因子的脚色。靶向HSC中的TUFT1为匹敌CRCLM供给了一种有前景的医治策略。

结直肠癌（CRC）是全球最多见且致死率最高的恶性肿瘤之一。跨越50%的结直肠癌患者会产生转移，此中肝脏是首要的转移靶器官。临床上，肝转移是结直肠癌患者灭亡的首要缘由。虽然医治手段已获得显著进展，但伴随肝转移的结直肠癌患者的临床终局仍不睬想。是以，说明结直肠癌肝转移（CRCLM）的份子机制对制订有用的预防和医治策略相当主要。

肝星状细胞（HSCs）是肝脏特异的周细胞，其特点是贮存维生素A并定位在肝窦内皮细胞与肝细胞之间的窦周隙（Disse间隙）。在正常心理状况下，肝星状细胞保持静息、非增殖的表型。但是，在结直肠癌肝转移进程中，肝星状细胞被肿瘤来历的旌旗灯号激活，并成为癌症相干成纤维细胞（CAFs）的首要来历。

这些来历在肝星状细胞的癌症相干成纤维细胞经由过程沉积细胞外基质（ECM）卵白、排泄细胞因子和发展因子，和营建免疫按捺的肿瘤微情况来重塑肝脏转移前微情况，从而加快肿瘤定植。

既往研究发现，结直肠癌细胞排泄的成纤维细胞发展因子-19（FGF19）与肝星状细胞上的成纤维细胞发展因子受体4连系，增进其向癌症相干成纤维细胞转分化，并释放血管生成素样卵白4，进而增进结直肠癌细胞向肝脏迁徙。另外，FGF19可将肝星状细胞极化为炎症性癌症相干成纤维细胞，增进肝脏转移灶内的中性粒细胞浸润和中性粒细胞胞外诱捕网构成，进一步增进结直肠癌细胞的肝脏定植。

转化发展因子β（TGF-β）刺激的肝星状细胞产生代谢重编程，其特点是葡萄糖转运卵白1表达上调，从而加强葡萄糖摄取和糖酵解，驱动肝星状细胞活化，并经由过程排泄促肿瘤因子，营建有益在结直肠癌肝转移的促转移微情况。是以，靶向按捺肝星状细胞向癌症相干成纤维细胞的活化，是按捺促转移肝脏微情况、预防结直肠癌肝转移的潜伏策略。

模式机理图（图片源自Cell Death & Differentiation ）

作为肝脏肿瘤微情况中的丰硕组分，TGF-β是激活肝星状细胞转化为癌症相干成纤维细胞的最强效因子之一。TGF-β经由过程激活TGF-β旌旗灯号级联反映引诱肝星状细胞活化，该进程包罗：TGF-β与质膜上的TGF-β受体Ⅱ型（TβRII）和TGF-β受体Ⅰ型（TβRI）连系，SMAD2/3产生磷酸化，在细胞质中构成SMAD2/3/4复合物，随后该复合物产生核转位以启动基因转录。

因为TβRII是旌旗灯号级联反映的肇端因子，其在质膜上的定位、内化、运输和降解在肝星状细胞活化进程中起决议性感化。例如，含IQ基序的GTP酶激活卵白1（IQGAP1）和血管扩大刺激磷卵白（VASP）经由过程调控肝星状细胞TβRII的轮回与降解来影响肝星状细胞活化。

釉丛卵白1（TUFT1）是一种高度守旧的酸性卵白，最初因其在成釉细胞中高表达并与牙釉质矿化和布局组织紧密亲密相干而被发现。继发研究证实，TUFT1的表达不但限在牙釉质，还普遍存在在多种非矿化组织中。今朝认为，TUFT1在多种疾病特别是恶性肿瘤的病发机制中起要害感化。

其促癌功能经由过程多种机制介导。例如，TUFT1经由过程调控HIF1-Snail旌旗灯号通路加强上皮-间质转化（EMT）进程，从而增进胰腺癌的肝转移。在肝细胞癌中，TUFT1与CREB1彼此感化，重编程脂肪酸代谢，增进脂质堆集。

除上述感化外，TUFT1还能激活包罗PI3K-AKT、Rab5-Rac1和Wnt旌旗灯号通路在内的多个要害致癌通路。另外，TUFT1在结直肠癌细胞中表达升高，驱动结直肠癌肝转移的产生与成长。

虽然TUFT1在肿瘤细胞中的感化已有研究，但其在肿瘤间质，特殊是在活化的肝星状细胞/癌症相干成纤维细胞中的功能，尚不清晰，值得进一步探讨。

本研究中，作者发现培育的原代人肝星状细胞和结直肠癌肝转移患者的癌症相干成纤维细胞均表达TUFT1。敲低TUFT1可按捺TGF-β1/SMAD旌旗灯号通路，并按捺TGF-β1引诱的肝星状细胞肌成纤维细胞活化。机制上，TUFT1的N端氨基酸（a.a.）1–86和a.a. 87–157片断竞争性粉碎小窝卵白-1（CAV1）与TβRII的连系，从而使TβRII从CAV1介导的降解路子转向肝星状细胞活化所必须的内体介导的卵白质运输与旌旗灯号通路。

在结直肠癌/肝星状细胞共移植小鼠模子中，经由过程shRNA靶向肝星状细胞的TUFT1能显著按捺小鼠体内结直肠癌的发展；在尝试性肝转移模子中，经由过程Cre/LoxP重组手艺靶向肝星状细胞的TUFT1可按捺肝星状细胞向癌症相干成纤维细胞的活化，并减轻小鼠结直肠癌的肝转移。

综上所述，作者的数据揭露了TUFT1的新功能，并说明了一个先前未被熟悉的、驱动肝星状细胞活化为癌症相干成纤维细胞和营建促转移肝脏微情况的机制。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01664-2